n.      2 de outubro de 1470.
f.       28 de agosto de 1498.

Rainha de Portugal; primeira mulher do rei D. Manuel, sendo já viúva do príncipe D. Afonso, filho de D. João I

Nasceu em Dueñas a 2 de outubro de 1470, faleceu em Saragoça a 28 de agosto de 1498 e foi sepultada em Toledo no coro do convento das religiosas de Santa Isabel a Real. Era filha dos reis católicos Fernando e Isabel. Depois da guerra da sucessão entre D. Afonso V e os reis católicos, celebrou-se o contrato de paz, e como garantia desse contrato, foi mandada D. Isabel para Moura em terçaria, como se dizia então, isto é, em reféns; da parte de Portugal, também como reféns, partiu para Moura D. Afonso, filho do príncipe D. João, mais tarde D. João II. Nessa ocasião ficou logo combinado o casamento entre as duas crianças. 

Em 1488, tendo o príncipe D. Afonso catorze anos de idade, mandou D. João II perguntar aos reis católicos se ainda conservavam as mesmas disposições a respeito do casamento. A resposta foi afirmativa, declarando aqueles monarcas que tinham rejeitado para sua filha a mão dos mais poderosos príncipes da Europa, para a reservarem ao príncipe D. Afonso, de Portugal. Esse casamento, na verdade, sorria aos reis católicos, pensando na união ibérica. D. Isabel era a única herdeira de Castela e D. Afonso o único herdeiro de Portugal, casando um com o outro, uniam debaixo duma só coroa todos os reinos da península. Tanto os reis castelhanos como os portugueses amavam extremosamente seus filhos, e por isso foram pomposas e deslumbrantes as festas do casamento, que se realizaram em Évora a 27 de novembro de 1490, (V. Afonso, D.). Infelizmente, sete meses depois, a 12 de julho de 1491, o príncipe D. Afonso morreu desastrosamente, caindo de um cavalo, em Almeirim, não tendo ainda completado dezassete anos de idade, e deixando viúva com vinte anos sua mulher. D. Isabel ficou profundamente apaixonada por tão inesperado golpe, e partiu logo para Espanha, indo reunir-se a seus pais, que estavam concluindo a conquista de Granada. D. Isabel consagrava verdadeiro amor a seu marido, e não cessou de prantear a sua perda. Pedro Mártir, na sua epístola 171, datada dos fins do ano de 1496, e dirigida, segundo parece, a um português, diz o seguinte: 

"Foi admirável a constância desta senhora em rejeitar segundas núpcias. Tanta é a sua modéstia, tal a sua casta viuvez, que não tornou a comer à mesa depois da morte do marido, nem provou cousa nenhuma saborosa. Por tal forma se macerou com vigílias e jejuns, que está mais seca do que um ramo seco. Toda se afoga em rubor, quando se lhe fala em segundo casamento. Contudo parece que se tem deixado convencer pelos pedidos dos pais. Corre fama de que será mulher do vosso rei D. Manuel." 

Na verdade, desde que D. Isabel viera para Portugal como noiva do malogrado príncipe D. Afonso, entre os muitos a quem encantou a gentileza da filha dos reis católicos, não foi o jovem D. Manuel, então simples duque de Beja, o que menos se deixou impressionar. Encarregado de ir recebe-la à fronteira, viu-a antes que a visse o príncipe seu destinado noivo. Sentiu-se logo apaixonado, mas comprimindo esse amor, que era um crime, D. Manuel acompanhou-a respeitosamente a Estremoz. 

Tendo falecido D. Afonso, e depois D. João II, vendo-se senhor do trono de Portugal, D. Manuel pensava unicamente em obter a mão da desolada viúva, que tanto idolatrava. Os reis católicos, desejosos de contrair uma aliança com a Casa Real portuguesa, e ignorando o amor secreto que animava D. Manuel, mandaram-lhe oferecer uma outra das suas filhas, a infanta D. Maria. D. Manuel rejeitou a oferta, declarando que amava a princesa D. Isabel. Os monarcas castelhanos aceitaram jubilosamente esse enlace, que apresentava à sua filha predileta a perspetiva ambiciosa dum trono. Mas debalde os pais insistiram, debalde o rei D. Manuel lhe pintou, por intervenção de embaixadores, a paixão que ela lhe inspirara, D. Isabel conservou-se inflexível. Afinal tanto se obstinaram os pais que a princesa consentiu, impondo uma condição inesperada e horrorosa. Exigia que D. Manuel expulsa-se do seu reino os judeus, porque á tolerância com que D. João II os tratava, atribuía a fanática princesa os infortúnios da Casa Real. A futura rainha conservava no seu caráter o mesmo fanatismo da sua mãe; era hereditária na família aquela sombria tendência. Infelizmente D. Manuel aceitou essa horrível condição, e os judeus foram barbaramente expulsos de Portugal como o haviam sido de Espanha. Cumprida a condição, celebrou-se o casamento em Valência de Alcântara em 1497. 

É singular que continuavam a ser fatais os casamentos de D. Manuel. Neste foi seu irmão D. João, que apanhou umas febres de que morreu. Deixava grávida sua mulher Margarida de Áustria, mas a criança nasceu morta pouco tempo depois. Passou por conseguinte D. Isabel, rainha de Portugal, a ser a herdeira presuntiva do trono de Castela. Por isso, e para firmar o seu direito, logo ela e seu marido, o rei D. Manuel, se nomearam príncipes de Aragão, Leão e Castela. A ideia da união ibérica veio afagar a ambição do monarca português, e desta vez com todas as probabilidades de bom êxito. D. Manuel e D. Isabel foram a Espanha para serem jurados herdeiros das coroas de Castela e de Aragão. Encontraram dificuldades nas cortes de Aragão, que se dissiparam quando a rainha teve um filho, o príncipe D. Miguel, assim chamado por ter nascido no dia em que a igreja festeja este santo, o qual foi logo reconhecido como herdeiro das três coroas da península hispânica: Aragão, Castela e Portugal. Pouco tempo, porém, duraram essas esperanças de união ibérica, porque D. Miguel morreu a 19 de julho de 1500, apenas com vinte e três meses de idade. Sua mãe não pudera resistir aos trabalhos do parlo, e falecera nesse ato.